Olga Azevedo, Coordenadora do Centro de Referência de DLS do Hospital de Guimarães

Doenças raras na vanguarda das opções terapêuticas e tratamento ao Domicílio

O Hospital da Senhora da Oliveira, em Guimarães, integra o maior Centro de Referência de Doenças Lisossomais de Sobrecarga a nível nacional e um dos maiores a nível europeu. Foi pioneiro em Portugal na implementação do tratamento domiciliário destas doenças e mais recentemente obteve a melhor classificação na avaliação dos Centros de Referência a nível europeu.


Perspetiva Atual: O que são Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLS)?

Olga Azevedo: As DLS designam um grupo de mais de 50 doenças raras hereditárias, causadas por mutação de genes que codificam enzimas responsáveis por degradar determinadas substâncias nos lisossomas das células do organismo. Quando ocorre uma mutação de um desses genes, a enzima respetiva não é produzida ou tem uma atividade reduzida, pelo que o seu substrato não é degradado adequadamente e acumula-se nos lisossomas. Com o tempo, esta acumulação de substrato nos lisossomas conduz a disfunção das células, lesão dos órgãos e morbimortalidade significativa.

Um exemplo de uma DLS é a doença de Fabry, que apesar de rara é muito prevalente em Portugal, devido a um efeito fundador da doença na região de Guimarães que remonta há mais de 400 anos. O Hospital de Guimarães segue mais de 350 doentes com estas patologias, sendo o maior Centro de Referência nacional de DLS e um dos maiores a nível europeu, estando integrado na Rede Europeia de Referenciação de Doenças Hereditárias do Metabolismo (MetabERN).


PA: Quais são as principais manifestações clínicas? E qual a importância de um diagnóstico precoce?

OA: As DLS são doenças multissistémicas, e como tal podem gerar uma grande diversidade de manifestações clínicas, tais como atraso do desenvolvimento psicomotor, epilepsia, surdez, alterações oculares, organomegalias, alterações hematológicas, respiratórias, cardíacas, ósseas, entre outras.

Tratamento domiciliário de um doente com DLS seguido no Centro de Referência de DLS do Hospital de Guimarães

Dada a diversidade e complexidade das manifestações clínicas, é fundamental uma equipa multidisciplinar de profissionais de saúde não só para assegurar o tratamento e seguimento adequado dos doentes já diagnosticados, mas também o rastreio e diagnóstico precoce dos casos suspeitos.

O diagnóstico precoce é fundamental, pois o tratamento é tanto mais eficaz, quanto mais precocemente for instituído. Por outro lado, o diagnóstico precoce de um doente permite também o diagnóstico e tratamento precoce de outros doentes afetados na família.


 PA: Apesar de não haver cura para as DLS, existem algumas opções terapêuticas que atrasam a sua progressão. Que opções são estas?

OA: Algumas DLS são tratáveis, geralmente por terapêutica de reposição enzimática, em que se administra por via intravenosa, com uma frequência habitualmente semanal ou quinzenal, uma versão correta da enzima que está alterada pela doença.

Outras opções incluem terapêuticas orais, tais como os chaperones, que melhoram o funcionamento da enzima em questão; e a terapêutica de redução de substrato, que procura diminuir o substrato específico que se está a acumular nos lisossomas.


PA: O Centro de Referência de DLS do Hospital de Guimarães foi pioneiro no tratamento domiciliário destas doenças. Como tem decorrido este projeto?

OA: O tratamento domiciliário das DLS foi implementado pela primeira vez em Portugal no nosso Centro de Referência em Dezembro de 2020. O seu impacto foi desde logo muito positivo. Nessa fase da pandemia COVID-19, os doentes tinham receio de contágio durante as deslocações regulares ao hospital para efetuar os seus tratamentos intravenosos. A implementação do tratamento em regime domiciliário permitiu não só diminuir o risco de infeção por COVID-19 e o maior risco de morbimortalidade associado à infeção neste grupo de doentes, mas também evitar interrupções dos tratamentos e o consequente agravamento clínico dos doentes.

Profissionais da Equipa da Unidade Móvel de Apoio ao Domicílio do Hospital de Guimarães que efetuam o tratamento domiciliário das DLS

Atualmente, mais de três anos de experiência com o tratamento domiciliário das DLS no nosso Centro de Referência permitiram demonstrar que esta modalidade de tratamento se associou a um aumento da qualidade de vida e da satisfação dos doentes.

Por este motivo, o nosso Centro de Referência tem trabalhado arduamente nos últimos anos junto com a Comissão Coordenadora de Tratamento das DLS, o Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, a Direção Geral de Saúde e demais entidades da Saúde para que o tratamento domiciliário das DLS seja implementado a nível nacional em todos os centros, garantindo assim a equidade de acesso a todos os doentes a esta modalidade de tratamento.

Extensa literatura comprova a segurança e os benefícios desta modalidade de tratamento, que já está disponível há mais de uma década em vários países da Europa, e os doentes portugueses merecem ter acesso à mesma excelência de cuidados que os seus congéneres europeus.

 A Associação de Doentes com Doenças Lisossomais de Sobrecarga (APL) já pediu a implementação desta modalidade de tratamento há vários anos. E sabemos que é possível implementar em Portugal, porque já está implementado há mais de três anos no Hospital de Guimarães, que é o maior Centro de Referência de DLS do país.

“Continuaremos a nossa missão de prestar cuidados de saúde de excelência, centrados nas necessidades do Doente, assim como de promover a formação e a investigação de ponta em DLS”

Por isso, acreditamos que o trabalho do nosso Centro de Referência nos últimos anos nesta matéria venha a permitir em breve a publicação de uma Norma nacional sobre o Tratamento Domiciliário das DLS em Portugal. Pois os doentes portugueses merecem!


PA: O Centro de Referência de DLS do Hospital de Guimarães está acreditado pela Andalusian Agency for Healthcare Quality e obteve recentemente a melhor classificação na avaliação dos Centros de Referência europeus em doenças raras. Na prática, quais os benefícios destes reconhecimentos?

OA: O nosso Centro de Referência tem como missão promover cuidados de saúde de excelência e fomentar a investigação e formação na área das DLS.

O reconhecimento da qualidade do nosso Centro de Referência a nível nacional e europeu é muito gratificante para os profissionais que diariamente se empenham nesta missão, contribuindo obviamente para fortalecer a confiança dos nossos doentes na qualidade dos nossos serviços e aumentar o número de doentes e profissionais de saúde que, a nível nacional e europeu, procuram o nosso Centro de Referência para prestação de cuidados ou pareceres clínicos.

Este reconhecimento dá ainda projeção internacional ao nosso Centro de Referência, abrindo oportunidades de cooperação e parcerias de investigação com outros centros de referência ou universidades.


PA: E que projetos de investigação têm merecido o foco do Centro de Referência?

OA: Mais de 10 anos passaram desde a nossa descoberta do efeito fundador da doença de Fabry na região de Guimarães, tendo sido possível devido a este trabalho exaustivo de investigação diagnosticar e seguir mais de 45 famílias e mais de 350 doentes com esta doença rara.

Esta particularidade faz do nosso Centro de Referência um dos maiores centros de doença de Fabry a nível internacional, o que nos confere uma vantagem competitiva em termos de investigação.

Por este motivo, o Centro de Referência tem dedicado muita investigação à Doença de Fabry, nomeadamente no campo da ciência básica, em colaboração com a Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Equipa multidisciplinar do Centro de Referência de DLS do Hospital de Guimarães

No domínio clínico, contam-se vários trabalhos de investigação relevantes, tais como o importante contributo para o conhecimento dos fenótipos tardios da doença de Fabry e a determinação da prevalência e dos preditores da doença de Fabry em doentes com Miocardiopatia Hipertrófica em Portugal, através de um grande estudo multicêntrico nacional. Temos desenvolvido ainda investigação na área genética da doença de Fabry, imagem cardíaca e biomarcadores, imunogenicidade das terapêuticas de substituição enzimática, dor neuropática, parkinsonismo e impacto da modalidade do tratamento domiciliário.

O Centro de Referência colabora ainda em diversos projetos de investigação multicêntricos, registos internacionais de DLS e ensaios clínicos de novas terapêuticas, incluindo terapêuticas genéticas.


PA: Que iniciativas de formação em DLS têm sido promovidas pelo Centro de Referência?

OA: As DLS são doenças crónicas, progressivas, graves e incapacitantes, mas algumas delas têm tratamento que pode atrasar a evolução da doença e diminuir a morbimortalidade associada. Assim, é fundamental continuar a investir na formação dos profissionais de saúde como forma de promover a suspeita, rastreio, diagnóstico e tratamento precoce destas doenças.

Neste sentido, o nosso Centro de Referência tem promovido várias ações de formação dirigidas aos profissionais de saúde. Destaco a iniciativa “Fabry perto de si” desenvolvida junto dos Cuidados de Saúde Primários, com o objetivo de educar sobre os sinais e sintomas que devem levantar a suspeita da doença e promover a referenciação precoce dos casos suspeitos de doença ou dos familiares de doentes identificados. Destaco também uma iniciativa com impacto nacional de uma série de ações de formação nos vários serviços de Anestesiologia do país sobre Doença de Fabry e Dor neuropática. De referir ainda que, dada a sua relevância na área, os profissionais do Centro de Referência são frequentemente palestrantes ou moderadores em reuniões ou cursos de formação sobre DLS a nível nacional e internacional.

O Centro de Referência colabora também na formação pré-graduada dos alunos de Medicina da Escola de Medicina da Universidade do Minho, quer através de seminários teóricos, quer através de projetos de investigação ou teses de mestrado.

O Centro de Referência tem também procurado promover a divulgação sobre as DLS à comunidade, nomeadamente através da comunicação social.


PA: Enquanto coordenadora deste Centro de Referência e Presidente da Comissão Coordenadora do Tratamento das DLS em Portugal, como perspetiva a evolução do tratamento destas patologias?

OA: Nos últimos anos temos assistido ao surgimento de novas opções terapêuticas para DLS que não tinham ainda nenhuma opção terapêutica disponível, como é o caso da alfa-manosidose e da deficiência da esfingomielinase ácida, o que representa obviamente uma evolução científica significativa no tratamento destas doenças.

Outras opções terapêuticas surgiram também para DLS para as quais existiam já terapêuticas disponíveis, como é o caso da doença de Fabry e da doença de Pompe, o que proporciona um maior leque de escolhas e a possibilidade de efetuar uma Medicina mais personalizada e de precisão.

“O nosso Centro de Referência tem trabalhado arduamente nos últimos anos para que o tratamento domiciliário das DLS seja implementado a nível nacional em todos os centros, garantindo assim a equidade de acesso a todos os doentes a esta modalidade de tratamento.”

Estas inovações são a prova de que esta é uma área de intensa e fervilhante investigação, que, contudo, enfrenta obstáculos muito particulares relacionados com o pequeno número de doentes com estas doenças raras, tais como dificuldade de recrutamento de doentes, dificuldade de financiamento e evidência científica menos robusta. Outras dificuldades prendem-se com a diversidade fenotípica e natureza multissistémica destas doenças, frequente envolvimento do sistema nervoso central, atingimento de idades pediátricas e o facto de serem doenças genéticas.

O elevado custo de investigação e desenvolvimento dos medicamentos órfãos e a sua aplicação a um pequeno número de doentes com estas doenças raras reflete-se depois no elevado custo destas terapêuticas, o que constitui um desafio para a sociedade do ponto de vista clínico, ético e financeiro.

Não obstante, acredito que assistiremos num futuro próximo a mais avanços terapêuticos, nomeadamente no campo da terapêutica genética, a eterna promessa adiada pelos muitos obstáculos científicos que ainda teremos de ultrapassar, mas que acredito que poderá ser uma realidade num futuro não muito distante. Também prevejo que o doente e a família terão no futuro um envolvimento e uma participação cada vez mais ativa e empoderada em todas as etapas de investigação e desenvolvimento das terapêuticas e do processo de diagnóstico e tratamento das doenças.


PA: Gostaria de deixar alguma mensagem final aos doentes com DLS?

OA: Como Centro de Referência de DLS, continuaremos a nossa missão de prestar cuidados de saúde de excelência, centrados nas necessidades do Doente, assim como de promover a formação e a investigação de ponta em DLS.

Neste contexto, é justa e merecida a homenagem aos doentes e famílias com DLS, pela generosidade e sentido de missão com que diariamente colaboram em todos os projetos de investigação, que visam aumentar o conhecimento científico e a inovação nesta área.

“Acredito que assistiremos num futuro próximo a mais avanços terapêuticos, nomeadamente no campo da terapêutica genética” 

Por fim, como coordenadora do Centro de Referência de DLS do Hospital de Guimarães, deixo aqui também o meu agradecimento a toda a equipa multidisciplinar do Centro de Referência pelo trabalho, empenho e dedicação constantes em prol dos doentes com DLS. É uma honra trabalhar com esta equipa!

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